一、项目背景

近年来，我国妇幼健康工作迎来诸多新的挑战。持续的生活行为方式、自然和社会环境深刻变化对人群疾病和健康状况的影响日益凸显。育龄人口生殖健康状况持续下降，出生缺陷发生率居高不下，儿童神经行为发育异常发生率快速增加，这些新的变化趋势相关的影响因素和生物学机制亟待探讨。此外，近年来辅助生殖治疗人群及其子代的数量快速增加，治疗所带来的远期健康影响有待明确。

2016年，在科技部国家重点研发计划的支持下，南京医科大学沈洪兵院士联合全国26家单位100余位科研骨干，启动了中国国家出生队列（China National Birth Cohort，CNBC）的建设。该项目计划以家庭为单位招募3万个自然妊娠家庭和3万个辅助生殖治疗家庭的人群，开展长期随访，同时以该队列的人群数据和生物样本资源为依托，支持下游基础研究、临床转化，并形成完整闭环，最终建成契合“健康中国2030”规划，符合人民群众妇幼和生殖健康需求的人群研究、基础研究和临床研究整合发展的生态体系。

 二、项目简介

       本项目实施范围将涉及我国二十余个省市自治区，分别从女性生殖健康对辅助生殖子代的影响、不孕不育人群遗传因素研究、辅助生殖技术子代胎源性疾病、环境-基因交互作用对子代结局的影响、不同类型辅助生殖技术对子代生长发育的影响、配子源性因素对子代健康的影响、出生队列及其标准建立、妊娠因素对子代健康的影响和机制研究等不同侧面开展深入研究。

主要研究内容：

 1. 建立基于多中心、有区域代表性的辅助生殖和自然妊娠出生队列，建立全流程的执行标准和规范，形成国际领先的规范化出生队列管理模式。采用统一标准，建立基于多中心、有区域代表性的覆盖孕早期到子代的大型辅助生殖人群（包括不同辅助生殖技术）与可对比的自然妊娠人群大型出生队列 18 万人，纳入范围覆盖我国华北、华东、华中、华西、华南等地 16 家单位的 30 余家生殖中心，涉及二十余省市自治区，形成具有中国特色的国际前沿生殖队列工程。通过多类型、多时点样本和资料采集与长期随访，获得我国不孕不育、辅助生殖过程、胚胎发育障碍、胎源性疾病、子代生长发育与疾病的连续性人群数据，最终形成开放、共享的全国性辅助生殖人群和自然妊娠人群出生队列生物样本库和大数据信息库，服务于我国医学、生物学研究和应用转化。本项目将建立完善的出生队列管理机构，中心机构中设置咨询委员会（咨询和顾问职能）、指导委员会（专业、技术和法规指导等职能）、执行委员会（财务、执行、协调、样本库、数据库、公共关系等管理职能）、伦理委员会等。

 2. 基于出生队列开展不孕不育、辅助生殖技术、胚胎发育障碍与胎源性疾病、子代生长发育与疾病等研究。基于上述队列，阐述复发性自然流产、子宫内膜异位症、排卵障碍性疾病、严重少弱精子症、无精子症等生殖障碍疾病的特征和分布规律，探讨不孕不育常见病因；研究亲代分子遗传改变对子代疾病结局的影响，探索其遗传机制；探讨遗传、表观遗传改变、基因-环境交互作用对子代表型的影响；研究不同辅助生殖技术对子代生长发育、神经行为等结局的影响。基于以上基础，进一步结合各类动物模型和体内外实验方法，探索配子和妊娠因素对子代健康的影响和机制，在生殖健康基础理论研究方面获得重大突破，为提高辅助生殖技术的安全性提供依据。

三、队列建设概况

        截止2021年12月，已完成超8万个家庭的纳入工作，包括了4万个自然妊娠家庭和4万个辅助生殖妊娠家庭；基于队列云端信息化平台，共收集到孕前期、孕期、分娩期及子代各阶段调查问卷和临床信息 50 万份，采集血液、尿液、精浆、精子、卵泡液、脐血以及子代血液等生物样本 100 万余管。 约2 万家庭已完成子代 1 岁随访，约1 万家庭完成子代 3 岁随访。该队列以家庭为单位同时纳入辅助生殖妊娠和自然妊娠家庭，实行长期随访，积累了丰富的数据和生物样本资源，为我国开展高质量的出生队列研究奠定了坚实基础。

队列成员地域分布图

四、部分代表性成果列表：

1.  Wu YT, Li C, Zhu YM, Zou SH, Wu QF, Wang LP, Wu Y, Yin R, Shi CY, Lin J, Jiang ZR, Xu YJ, Su YF, Zhang J, Sheng JZ, Fraser WD, Liu ZW, Huang HF. Outcomes of neonates born following transfers of frozen-thawed cleavage-stage embryos with blastomere loss: a prospective, multicenter, cohort study. BMC Med. 2018 Jun 19;16(1):96. doi: 10.1186/s12916-018-1077-8. PMID: 29914496; PMCID: PMC6006714.  

2.  Hu P, Vinturache A, Li H, Tian Y, Yuan L, Cai C, Lu M, Zhao J, Zhang Q, Gao Y, Liu Z, Ding G. Urinary Organophosphate Metabolite Concentrations and Pregnancy Outcomes among Women Conceiving through in Vitro Fertilization in Shanghai, China. Environ Health Perspect. 2020 Sep;128(9):97007. doi: 10.1289/EHP7076. Epub 2020 Sep 30. PMID: 32997523; PMCID: PMC7526721.

3.  Hu Y, Zhang Y, Vinturache A, Wang Y, Shi R, Chen L, Qin K, Tian Y, Gao Y. Effects of environmental pyrethroids exposure on semen quality in reproductive-age men in Shanghai, China. Chemosphere. 2020 Apr;245:125580. doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.125580. Epub 2019 Dec 16. PMID: 31855762.

4.  Qi J, Lai Y, Liang C, Yan S, Huang K, Pan W, Feng L, Jiang L, Zhu P, Hao J, Tong S, Tao F. Prenatal thallium exposure and poor growth in early childhood: A prospective birth cohort study. Environ Int. 2019 Feb;123:224-230. doi: 10.1016/j.envint.2018.12.005. Epub 2018 Dec 8. PMID: 30537637.  

5.  Lu Q, Lin Y, Chen T, Lv H, Diao F, Liu C, Peng M, Ling X, Li H, Wang Y, Wei Y, Du J, Jin G, Xia Y, Ma H, Liu X, Shen H, Hu Z. Alternations of gut microbiota composition in neonates conceived by assisted reproductive technology and its relation to infant growth. Gut Microbes. 2020 Nov 9;12(1):1794466. doi: 10.1080/19490976.2020.1794466. PMID: 32752913; PMCID: PMC7524295.  

6.  Geng M, Liu K, Huang K, Zhu Y, Ding P, Zhang J, Wang B, Liu W, Han Y, Gao H, Wang S, Chen G, Wu X, Tao F. Urinary antibiotic exposure across pregnancy from Chinese pregnant women and health risk assessment: Repeated measures analysis. Environ Int. 2020 Dec;145:106164. doi: 10.1016/j.envint.2020.106164. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33035894.  

7.  Tong J, Liang CM, Huang K, Xiang HY, Qi J, Feng LL, Lai YP, Shao SS, Wu XY, Tao FB. Prenatal serum thallium exposure and 36-month-old children's attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms: Ma'anshan birth cohort study. Chemosphere. 2020 Apr;244:125499. doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.125499. Epub 2019 Dec 5. PMID: 32050328.  

8.  Du J, Li J, Liu X, Liu H, Obel C, Shen H, Hu Z, Yu Y. Association of maternal diabetes during pregnancy with high refractive error in offspring: a nationwide population-based cohort study. Diabetologia. 2021 Aug 17. doi: 10.1007/s00125-021-05526-z. Epub ahead of print. PMID: 34401952.

9.  Yuan Y, Mai Q, Ma J, Deng M, Xu Y, Zhuang G, Zhou C. What was the fate of human embryos following long-term cryopreservation (≥12 years) and frozen embryo transfer? Hum Reprod. 2019 Jan 1;34(1):52-55. doi: 10.1093/humrep/dey350. PMID: 30517678.  

10.  Qiu Q, Huang J, Li Y, Chen X, Lin H, Li L, Yang D, Wang W, Zhang Q. Does an FSH surge at the time of hCG trigger improve IVF/ICSI outcomes? A randomized, double-blinded, placebo-controlled study. Hum Reprod. 2020 Jun 1;35(6):1411-1420. doi: 10.1093/humrep/deaa087. PMID: 32383771.  

11.  He H, Jing S, Lu CF, Tan YQ, Luo KL, Zhang SP, Gong F, Lu GX, Lin G. Neonatal outcomes of live births after blastocyst biopsy in preimplantation genetic testing cycles: a follow-up of 1,721 children. Fertil Steril. 2019 Jul;112(1):82-88. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.006. Epub 2019 May 2. PMID: 31056308.  

12.  Dai C, Hu L, Gong F, Tan Y, Cai S, Zhang S, Dai J, Lu C, Chen J, Chen Y, Lu G, Du J, Lin G. ZP2 pathogenic variants cause in vitro fertilization failure and female infertility. Genet Med. 2019 Feb;21(2):431-440. doi: 10.1038/s41436-018-0064-y. Epub 2018 Jun 12. PMID: 29895852.

13.  Gu F, Li S, Zheng L, Gu J, Li T, Du H, Gao C, Ding C, Quan S, Zhou C, Li P, Xu Y. Perinatal outcomes of singletons following vitrification versus slow-freezing of embryos: a multicenter cohort study using propensity score analysis. Hum Reprod. 2019 Sep 29;34(9):1788-1798. doi: 10.1093/humrep/dez095. PMID: 31407797.  

14.  Xiao Z, Yan L, Liang X, Wang H. Progress in deciphering trophoblast cell differentiation during human placentation. Curr Opin Cell Biol. 2020 Dec;67:86-91. doi: 10.1016/j.ceb.2020.08.010. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32957014.  

15.  Ma Y, Yang Q, Fan M, Zhang L, Gu Y, Jia W, Li Z, Wang F, Li YX, Wang J, Li R, Shao X, Wang YL. Placental endovascular extravillous trophoblasts (enEVTs) educate maternal T-cell differentiation along the maternal-placental circulation. Cell Prolif. 2020 May;53(5):e12802. doi: 10.1111/cpr.12802. Epub 2020 Apr 14. PMID: 32291850; PMCID: PMC7260064.  

16.  杜江波,陆群,靳光付,夏彦恺,沈洪兵,胡志斌.人群队列研究的数据管理与质量控制策略[J].中华预防医学杂志,2018,52(10):1078-1081.  

17.  胡志斌,杜江波,徐欣,林苑,马红霞,靳光付,李蓉,颜军昊,刘志伟,林戈,周灿权,夏彦恺,沈洪兵.中国国家出生队列建设背景和设计简介[J].中华流行病学杂志,2021,42(04):569-574.

18.  蒋杨倩,胡志斌,杜江波,林苑,马红霞,靳光付,李蓉,颜军昊,刘志伟,林戈,周灿权,夏彦恺,沈洪兵.中国国家出生队列研究调查对象的基线特征分析[J].中华流行病学杂志,2021,42(04):579-585.  

19.  夏彦恺,蒋涛,刘聪,杜江波,林苑,蒋杨倩,赵杨,周昆,刘晓宇,靳光付,马红霞,胡志斌,沈洪兵.中国国家出生队列研究质量控制策略与措施[J].中华流行病学杂志,2021,42(04):575-578.

20.  杜江波,陶诗瑶,林苑,赵杨,吕红,夏彦恺,陆春城,吴炜,马红霞,靳光付,胡志斌,沈洪兵.云端信息平台在中国国家出生队列建设与研究中的应用[J].中华流行病学杂志,2021,42(04):586-590.