2022年12月16日，课题组在国际顶尖医学期刊《自然・医学》（Nature Medicine）上发表了题为“经囊胚期移植的辅助生殖子代的白细胞端粒长度”（Leukocyte telomere length in children born following blastocyst-stage embryo transfer）的研究论文。
近年来，随着人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的快速发展，我国的ART治疗总周期数逐年上升。然而，一些研究已经发现辅助生殖子代的早产、低出生体重、出生缺陷等不良出生和近期健康结局的发生率显著高于自然妊娠子代。除近期健康问题外，由于辅助技术发展时间尚短，辅助生殖子代的不良中远期健康结局尚缺乏系统评估。此外，不良结局的发生是不孕不育相关的其他因素（如高龄等）所导致，还是ART技术本身所致也尚无明确结论。端粒作为基因组中一段位于染色体末端的重复序列，其长度会随着年龄逐渐缩短，因此被普遍认为是哺乳动物细胞和机体衰老的重要标志，现有的流行病学证据已经提示端粒长度与心血管、代谢、肿瘤等年龄相关性疾病之间的关联。那么，ART助孕子代的端粒长度与自然妊娠子代是否存在差异？此外，父母的疾病、ART方案及用药等是否可影响辅助生殖子代的端粒长度？
团队首先基于前期构建的365个核心家系（包括父母及子代）全基因组测序（WGS）数据（包括160个辅助生殖家庭和205个自然妊娠家庭）对个体的端粒长度进行估算。研究发现辅助生殖组的子代在1岁时端粒长度显著短于自然妊娠组。进一步在辅助生殖组中进行分析后发现，囊胚期移植（即体外将胚胎培养至5-7天后移植）组的子代端粒长度显著短于卵裂期移植（即体外将胚胎培养至2-3天后移植）组，而卵裂期移植组的子代端粒长度与自然妊娠组则无显著差异。除此之外，未发现父母的疾病、其他ART方案及用药等因素与子代端粒长度的关联。随后，研究纳入了来自全国5个生殖中心共586个辅助生殖子代进行验证，同样发现囊胚期移植组的子代端粒长度较卵裂期移植组子代更短。
囊胚期移植与辅助生殖子代端粒长度的关联
团队进一步构建了小鼠模型模拟胚胎的体外培养过程，探讨子代端粒缩短的潜在机制。研究发现囊胚期移植组子代小鼠的外周血及多种主要组织（包括脑、心、肠、肝、肾和肺组织）端粒长度均显著短于卵裂期移植组，小鼠成年后（即6月龄）这种端粒长度的差异仍然存在。随后进一步比较了两种不同培养策略下胚胎早期的端粒酶活性，发现体外培养的早期囊胚中端粒酶活性显著下降，提示囊胚期端粒酶活性的降低可能是端粒缩短的潜在原因。
经囊胚期移植和卵裂期移植的小鼠在不同发育阶段端粒长度及端粒酶活性差异
综上所述，该研究在多中心的前瞻性出生队列中发现移植胚胎在体外的培养时间与1岁子代的端粒长度相关。小鼠模型提示，作为端粒延长的关键时期，囊胚期端粒酶活性的降低可能是子代端粒缩短的潜在原因。该发现提示有必要系统评估胚胎体外培养对子代的中远期健康结局产生的影响，优化辅助生殖方案，为我国的优生优育和人口健康奠定科学基础。
共同第一作者王铖副教授、顾亚云副教授、周俊博士、臧捷博士、凌秀凤主任、李红主任来自我校生殖医学国家重点实验室、公共卫生学院、生物医学工程与信息学院、附属南京妇产医院生殖医学中心、附属苏州医院生殖遗传中心。我中心胡志斌主任为通讯作者。常州市妇幼保健院的陈莉团队、华中科技大学同济医学院附属同济医院的徐蓓团队、广西壮族自治区妇幼保健院的张波团队及我校生殖医学国家重点实验室的多位专家对本研究给予了大力支持。
